Nitrogen chelates for liver cancer imaging and therapy
Chélates azotés pour l'imagerie et la thérapie des cancers hépatiques
Résumé
This work consisted in the synthesis and study of pyclen (3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene) based derivatives for the complexation of lanthanide and transition metals and applications in radiotherapy and MRI.
The first work of this thesis concerns the development and in-depth studies of lanthanide complexes, based on pyclen with 8 to 9 donor atoms, for the complexation of 161Tb and 177Lu and an application in radiotherapy. The first proof of concept of the creation of a theranostic agent combining both the therapeutic properties of 161Tb and the diagnostic by luminescence was also presented.
The rest of this thesis focused on the development of contrast agents for MRI. Firstly, a derivative of the ligands previously studied was developed to create a microsphere detectable by MRI usefull during the monitoring of liver radioembolization.
Then, in order to develop more effective contrast agents, two other Gd(III) complexes were synthesized and studied.
And finally, still with the aim of developing better contrast agents, we have studied the properties of new Mn(II) complexes. Since less donor atoms are needed to complex Mn(II) than Gd(III), secondary amines have also been involved in the formation of ethylenic bridge in order to assess the influence of the inflexibility of the first SB-pyclen derivatives compared to non-reinforced macrocycles.
Ce travail de thèse a consisté en la synthèse et l’étude de dérivés du macrocycle pyclen (3,6,9,15-tétrazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(15),11,13-triène) pour la complexation de lanthanides et de métaux de transition pour des applications en radiothérapie et en IRM.
Le premier travail de cette thèse porte sur le développement et l’étude approfondie de complexes de lanthanides, à base de pyclen porteurs de 8 à 9 atomes donneurs, pour la complexation du 161Tb et du 177Lu et une application en radiothérapie. La première preuve de concept de la création d’un agent théranostique combinant à la fois les propriétés thérapeutiques du 161Tb et le diagnostique par luminescence y est également présentée.
La suite de ces travaux de thèse a porté sur le développement d’agents de contraste pour l’IRM. Dans un premier temps, un dérivé des ligands précédement étudié à été développé pour former des microsphères détectables par IRM dans le suivi de la radioembolisation du foie. Ensuite, dans le but de développer des agents de contraste plus efficaces, deux autres complexes de Gd(III) ont été synthétisés et étudiés.
Et enfin, toujours dans cet objectif de développer de meilleurs agents de contraste, nous avons étudié les propriétés de nouveaux complexes de Mn(II). Puisqu’il faut moins d’atomes donneurs pour complexer le Mn(II) que le Gd(III), les amines secondaires ont également été engagées dans la formation de pont éthyléniques de manière à évaluer l’influence de la rigidité des premiers dérivés SB-pyclen par rapport aux macrocycles non renforcés.