Identification of new therapeutic targets for cystic fibrosis using systems biology and chemogenomics approaches
Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour la mucoviscidose par des approches de biologie des systèmes et de chémogénomique
Résumé
Cystic Fibrosis (CF) is the most frequent life-limiting autosomal disease in the Caucasian population. It is caused by mutations in the gene coding the Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) protein, acting as a chloride (Cl-) channel at the membrane of epithelial cells. CF is mainly deleterious for the lung where chronic infection and tissue damage progressively cause respiratory insufficiency. More than 2000 mutations are known in the CFTR gene, but 70% of the patients are homozygous for the deletion of residue F508 (F508del).CF treatment remained symptomatic for a long time, but pharmacologic CFTR modulators became recently available. However, they have a limited effect in F508del homozygous patients, and do not stop disease evolution. They remain mutation specific, and around 15% of CF patients cannot benefit. Moreover, their protein targets, mechanisms of action and long-term side effects are still unknown.In addition, CF overall physiopathology cannot be solely explained by the loss of the CFTR chloride channel function. Our hypothesis is that CFTR belongs to a yet not fully deciphered network of proteins, whose functions are disrupted by the absence of CFTR, thus participating in some of the abnormal cellular phenotypes that characterise CF.Using systems biology approaches and machine-learning chemogenomics methods, the aims of the project are to: (1) identify in-silico candidate therapeutic targets by building the network of CF molecular dysregulations caused by the absence of CFTR based on transcriptomic data; (2) identify protein targets of CFTR modulators to decipher their mechanisms of action.At term, the project should help identify new therapeutic strategies combining drugs targeting restoration of CFTR maturation and function, to drugs targeting the network of CF molecular dysregulations. This systemic approach may provide therapeutic solutions for CF patients with mutations for which there is currently no specific therapy.
La mucoviscidose est la maladie autosomale grave la plus fréquente dans la populationcaucasienne. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), qui agit comme un canal de chlorure (Cl-) à la membrane des cellules épithéliales. La mucoviscidose est principalement délétère pour les poumons, où l'infection chronique et les lésions tissulaires provoquent progressivement une insuffisance respiratoire. Plus de 2000 mutations sont connues pour le gène CFTR, mais 70% des patients sont homozygotes pour la délétion du résidu F508 (F508del).Le traitement de la mucoviscidose est resté longtemps symptomatique, mais des modulateurs pharmacologiques de la CFTR sont disponibles depuis peu. Cependant, ils ont un effet limité chez les patients homozygotes F508del et n'arrêtent pas l'évolution de la maladie. Ils restent spécifiques à certaines mutations, et environ 15 % des patients ne peuvent pas en bénéficier. En outre, leurs cibles protéiques, leurs mécanismes d'action et leurs effets secondaires à long terme sont encore inconnus.En outre, la pathophysiologie globale de la mucoviscidose ne peut être expliquée uniquement par la perte de la fonction du canal chlorure CFTR. Notre hypothèse est que CFTR appartient à un réseau de protéines qui n'ont pas encore été toutes identifiées et dont les fonctions sont perturbées par l'absence de CFTR, participant ainsi à certains des phénotypes cellulaires anormaux qui caractérisent la maladie.En utilisant des approches de biologie des systèmes et des méthodes d'apprentissage automatique chémogénomique, les objectifs du projet sont les suivants : (1) identifier in-silico des cibles thérapeutiques candidates en construisant le réseau des dérégulations moléculaires de la mucoviscidose causées par l'absence de CFTR à l'aide de données transcriptomiques; (2) identifier les cibles protéiques des modulateurs de CFTR afin de déchiffrer leurs mécanismes d'action.À terme, le projet devrait permettre d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant des médicaments ciblant la restauration de la maturation et de la fonction de CFTR, à des médicaments ciblant le réseau de dérégulations de la maladie. Cette approche systémique pourrait apporter des solutions thérapeutiques aux patients présentant des mutations pour lesquelles il n'existe actuellement aucune thérapie.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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