The complexity of the BAFF forms and their functional implications

Résumé : BAFF, «facteur d'activation des lymphocytes B (LB) » contribue à l'expansion des LB autoréactifs de faible affinité lors de la mise en place de la tolérance. Cependant, les mécanismes menant à la surexpression de BAFF dans les maladies auto-immunes ne sont pas compris. Nous avons découvert un nouveau variant de BAFF, 4BAFF (dans lequel l'exon 4 est épissé), qui agit comme un facteur de transcription de son propre gène et participe à sa régulation. Ainsi, 4BAFF est préférentiellement observé dans les cellules isolées de patients atteints de maladies auto-immunes. De plus, 4BAFF régule un grand nombre de gènes associés à la réponse immunitaire innée et à la régulation de l’apoptose. Une autre constatation importante est que 4BAFF est un élément clé pour comprendre l’activité des LB régulateurs. Notre travail présente un concept entièrement nouveau suggérant qu'une cytokine peut être régulée par l'activité de l'un de ses variants d'épissage. Par ailleurs, nous avons observé que les cellules épithéliales expriment le récepteur de BAFF : BR3. Le blocage de BR3 se traduit par la translocation nucléaire de PKC et l'apoptose des cellules épithéliales. Par un effet autocrine, nous démontrons que seules certaines formes de BAFF participent à la survie des cellules épithéliales. Enfin , nous avons étudié les conséquences de l'expression du TLR9 à la surface des LB et démontrons que ce TLR9 membranaire ne fixe pas le CpG et agit comme un co-récepteur négatif du BCR. En effet, l'activation des LB par le CpG capté au niveau endosomal, est inhibée par l’action d’un anticorps anti-TLR9 se fixant au niveau membranaire. Tous ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans l'immunopathologie des maladies autoimmunes avec des applications potentielles en thérapeutique.
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Human health and pathology. Université de Bretagne occidentale - Brest, 2014. English. 〈NNT : 2014BRES0006〉
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Ayan Lahiri. The complexity of the BAFF forms and their functional implications. Human health and pathology. Université de Bretagne occidentale - Brest, 2014. English. 〈NNT : 2014BRES0006〉. 〈tel-01215464〉

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